DNAR-05. Discovery and development of a novel CNS-penetrating ATR inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein serine/threonine kinase (ATR) is a key enzyme in the regulation of DNA damage repair, making it a compelling therapeutic target for the treatment of many cancer indications. A number of ATR inhibitors have been developed to date and have shown promising effects on solid tumors, both as monotherapies and as combination therapies with chemotherapy, radiotherapy, and immunotherapy. ATR inhibitors that are currently in clinical development demonstrate low penetrance through the blood-brain barrier (BBB) into the central nervous system (CNS), making them sub-optimal therapeutic options for targeting tumors and metastases in the brain. Discovery and development of novel potent, CNS-penetrating selective ATR inhibitors could provide a new therapeutic approach for patients with brain tumors, who otherwise have very few treatment options. Here, we describe the use of the Enki™ platform, a generative artificial intelligence approach, to discover novel CNS-penetrating ATR inhibitors and our progress in the development of these inhibitors. The Enki™ platform utilizes generative AI and deep learning to search a broad chemical space to identify hits. It uses a latent diffusion model to optimize many properties simultaneously within the search space, including maximal potency against the primary target, selectivity, ADMET, and physicochemical properties. This platform was used to generate de novo molecules with optimized properties to penetrate the blood-brain barrier and specifically target ATR. The most promising of these molecules were synthesized. In vitro and in vivo data, including potency, selectivity, BBB permeability and metabolic stability for these compounds will be presented. Use of the Enki™ platform allows deeper exploration into chemical space and refinement of drug properties while also accelerating the drug development timeline. This has enabled our discovery of numerous ATR inhibitor candidates with selectivity and efficacy against ATR, as well as CNS-penetrance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».