DNAR-06. Discovery and development of novel CNS-penetrating PARP1-selective inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) is a key enzyme in DNA damage repair (DDR) and inhibition of PARP1 specifically has been shown to be an effective treatment for cancers with DDR deficiencies, such as BRCA mutations. First generation PARP inhibitors have achieved commercial success in the treatment of BRCA-mutated cancers, but are limited in their clinical utility as they are unable to penetrate the blood-brain barrier (BBB) and therefore cannot be used to treat central nervous system (CNS) tumors. These inhibitors also show adverse side effects, likely due to their collateral inhibition of PARP2. Development of a novel PARP1-specific, CNS-penetrating drug could provide a new therapeutic option for patients with brain tumors, both primary and metastatic with the desired advantage of reduced toxicity. Here, we describe the use of artificial intelligence (AI) methods for the discovery and development of a novel, PARP1-selective and CNS-penetrating inhibitor. Deep docking is a process that uses deep learning to accelerate the prediction of binding of target proteins with a large compound library of 1.6 billion compounds. This was combined with generative AI and machine learning techniques that predict CNS penetrance to generate molecules predicted to be CNS-penetrating, potent, and selective for PARP1 inhibition. The most promising of these molecules were synthesized and validating data for these molecules will be presented, including in vitro PARP1 inhibition and selectivity, metabolic stability, in vivo pharmacokinetic profiles, and BBB penetration. This approach has enabled deep and rapid exploration of chemical space, accelerating the drug discovery process compared to traditional drug discovery methods.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».