STEM-27. TRACING THE ORIGINS OF H3.3K27M MUTANT DIFFUSE MIDLINE GLIOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Diffuse midline gliomas (DMGs) are universally fatal pediatric brain tumours defined by their midline localization, early onset, and distinct mutational landscape. The H3.3K27M mutation is found in approximately 80% of DMGs, marking it as a key initiating event. However, H3.3K27M alone does not induce brain tumour formation in experimental models, suggesting that its oncogenic potential may be linked to specific developmental windows and susceptible precursor populations. Identifying the cellular states that are vulnerable to transformation is critical to understanding DMG initiation. To establish a reference framework for these vulnerable states, we generated a single-cell RNA sequencing atlas of normal hindbrain development. Using a Sox2-eGFP reporter mouse and FACS-based enrichment of Sox2+ precursors, we profiled over 120,000 cells across ten developmental stages, capturing critical transitions in neurogenesis and gliogenesis. To reveal regional differences, we integrated the atlas with a similarly generated forebrain atlas, providing a comprehensive map of neurodevelopmental trajectories where DMG mutations might exert their effects. Building on this developmental reference, we utilized inducible mouse models to introduce H3.3K27M mutations in precursors and employ lineage tracing to track their fate over time. When combined with loss of Trp53 and overexpression of PDGFRa, alterations prevalent in DMG, mice develop tumours that resemble the human disease. H3.3K27M-driven tumours consistently localize to the pons, in contrast to H3 wild-type tumours, which occur more variably across the forebrain and hindbrain. Tracking these pontine tumours using serial MRI revealed that tumours arise well before symptom onset and exhibit growth dynamics that vary by location and timing. Earlier-arising tumours are more aggressive and tend to occur in posterior locations. Together, our integrated approach combining lineage tracing, tumour modelling, and a developmental atlas provides a powerful platform to dissect the early events in DMG pathogenesis and identify developmental vulnerabilities that may be targeted for early intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».