Human antibody targeting of coronavirus spike S2 subunit is associated with protection mediated by Fc effector functions
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Over the past two decades, betacoronaviruses (β-CoVs) have caused two epidemics and a pandemic and remain a high risk for future outbreaks through zoonotic transmissions, highlighting the need for broad biomedical countermeasures. Here, we describe a convalescent human monoclonal antibody (mAb 1871) that targets the S2 subunit of the coronavirus spike protein, with broad β-CoVs binding and sarbecovirus neutralization. Cryo-electron microscopy analysis revealed that mAb 1871 binds the upstream helix of the S2 subunit, interacting with partially conserved residues, providing a molecular basis for its cross-reactivity. Though less potent than receptor-binding domain-directed antibodies—approximately 500-fold lower neutralization potency than the emergency use authorized receptor-binding domain (RBD)-directed Pemgarda mAb against wild-type SARS-CoV-2—mAb 1871 provides protective efficacy in a mouse model. Notably, Fc effector functions are critical for its in vivo protection. This study further highlights the Fc dependence of S2-directed antibodies for in vivo protection and identifies a conserved epitope in the S2 subunit as a potential target of broad-β-CoVs countermeasures. IMPORTANCE Bats and pangolins are natural reservoirs of betacoronaviruses (β-CoVs) and continue to pose a significant risk for future outbreaks through zoonotic transmissions. This highlights the need for effective countermeasures to prevent future pandemics. While neutralizing antibodies targeting the receptor-binding domain of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) received emergency use authorization, many have lost efficacy as the virus evolved, and authorizations have been revoked. In contrast to the S1 subunit, the spike protein S2 subunit is more conserved across β-CoVs, making it an attractive target for the development of broadly neutralizing antibodies. Here, we describe a human mAb that targets a conserved epitope in the S2 subunit, demonstrating broad β-CoV binding, sarbecovirus neutralization, and in vivo protection mediated by Fc effector functions in a mouse model. These findings have important implications for pan-β-CoVs therapeutics and vaccine development.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».