Benchmarking AlphaMissense against ClinVar for Diagnostic Interpretation of Missense Variants in Inherited Retinal Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Purpose AlphaMissense is a newer deep learning-based variant predictor that evaluates the structural consequences of missense variants, the most common pathogenic variant type in inherited retinal diseases (IRDs). This study evaluates the diagnostic utility of AlphaMissense in IRDs by assessing its concordance with ClinVar annotations and exploring how other variant-level metrics may refine its predictions. Design Cross-sectional benchmarking study using public variant resources, with a single illustrative clinical case Participants Missense variants from 107 IRD genes; one patient case undergoing long-read sequencing. Methods Pathogenicity scores from AlphaMissense were extracted from 128,248 variants present in both IRD genes and gnomAD. Among these, 4,204 had definitive ClinVar classifications and were used to calculate AlphaMissense specificity, sensitivity, and false discovery rate (FDR). Population-based metrics including allele frequency, homozygote count, and CADD score were analyzed to identify salient features that would be associated with discordance. Long-read sequencing was carried out in a monoallelic ABCA4 patient with late-onset macular dystrophy for phased variant analysis Main Outcome Measures Concordance between AlphaMissense predictions and ClinVar annotations were used to calculate sensitivity, specificity, and FDR. Variant level metrics between discordant variants. Case-based reclassification of hypomorphic variants with long-read sequencing. Results AlphaMissense achieved a specificity of 94.1% and sensitivity of 79.4% in IRD genes, with specificity reaching 100% in A BCA4, USH2A, RPGR, and PRPH2 , which are four of the most common IRD genes. The FDR was 9.6%. AlphaMissense underperformed in predicting hypomorphic variants, particularly in ABCA4 -associated Stargardt disease. Variant-level metrics were effective in identifying false negatives. In a clinical case, phased variant analysis identified a potential hypomorphic ABCA4 variant predicted as benign by AlphaMissense Conclusions AlphaMissense demonstrates high specificity for pathogenicity prediction in IRD-associated genes, however, its reduced sensitivity, as seen in hypomorphic variants, suggests a need to incorporate population and functional metrics scores may improve classification accuracy, especially long-read sequencing enables phased variant analysis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,008 | 0,027 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».