Dissociation kinetics of G proteins from G protein–coupled receptors and effects of allosteric modulation
Notice bibliographique
Résumé
G protein–coupled receptors (GPCRs), the largest superfamily of human membrane proteins with >800 members, are primary targets for ~1/3 of all marketed drugs. Recent fluorescence experiments underscored the pivotal role of GPCR–G protein complex lifetime in their coupling efficiency and selectivity. However, these experiments are often expensive, time-consuming, and limited to a small number of GPCR–G protein systems. On the other hand, it is challenging to simulate GPCR–G protein dissociation using molecular dynamics (MD) methods. Here, we have employed Protein–Protein Interaction Gaussian accelerated MD (PPI-GaMD) simulations and experiments to probe the kinetics and pathways of G protein dissociation from GPCRs. For five systems with published experimental kinetic data, PPI-GaMD simulations successfully captured G protein dissociation from the GPCRs, including the adrenergic, adenosine, and muscarinic receptors. The simulations allowed identification of two distinct dissociation pathways and calculation of the G protein dissociation rates, which were in good agreement with experimental data. Additionally, we simulated the effect of positive allosteric modulators (PAMs) of the adenosine A 1 receptor (A 1 R) in Gi protein dissociation and supported simulation findings with bioluminescence resonance energy transfer biosensor experiments evaluating G βγ kinetics following A 1 R activation. A 1 R PAMs were found to strengthen the agonist–receptor and receptor–G protein interactions and significantly reduce dissociation rates of the Gi protein. In summary, complementary PPI-GaMD simulations and kinetic assays have enabled detailed characterization of the kinetics and pathways of G protein dissociation, a critical event in the GPCR signaling cascade, and the effects of GPCR allosteric modulators.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».