TRAIL orchestrates ThINKK-induced NK cell cytotoxicity against childhood acute lymphoblastic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Therapeutic Inducers of Natural Killer cell Killing (ThINKK) represent a novel class of immunotherapy designed to enhance the graft-versus-leukemia effect of hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with high-risk or relapse leukemia. Our previous work identified high expression of TRAIL as a key signature of Natural Killer (NK) cell stimulation by ThINKK. In this study, we aim to elucidate the mechanisms underlying acute lymphoblastic leukemia (ALL) killing by ThINNK-stimulated NK cells and to identify predictive sensitivity markers of this innovative approach. Methods We performed NK cell cytotoxic assays using a panel of genetically diverse ALL cell lines and patients’ samples. Gene deletion and gene enforced expression in sensitive or resistant cell lines were performed to demonstrate the role of TRAIL-receptors expression and death receptor signaling pathway in ALL cell death induced by ThINKK-stimulated NK cells. These findings were further validated through the analysis of primary patients’ samples and transcriptomic profiling of a cohort of 320 ALL patients from the CHU Sainte-Justine. Results We found that ALL sensitivity to ThINKK-stimulated NK cell killing was independent of their genetic background or their HLA expression. In addition, our data revealed the dual role of TRAIL: first, a strong NK cell activating receptor that induced rapid killing of ALL expressing TRAIL-R2, and second, a death-receptor ligand inducing ALL apoptosis following sustained engagement with its receptors. The transcriptomic analysis of ALL patients’ samples indicated that TRAIL-R2 and TRAIL-R1 are widely expressed across ALL subtypes and are not downregulated at relapse. Conclusion These findings support the use of TRAIL receptor expression as a biomarker of sensitivity to ThINKK immunotherapy and establish a mechanistic framework to guide patient stratification and therapeutic optimization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».