<i>MicroRNA-26b−/−</i> augments atherosclerosis, while mimic-loaded nanoparticles reduce atherogenesis
Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Increasing evidence has shown that microRNAs (miRs) play a fundamental role in atherosclerosis, but the exact role of various miRs remains elusive. Preliminary data showed that, with a five-fold increase, miR-26b was highly expressed in human atherosclerotic plaques compared to healthy vessels. Therefore, we aimed to determine its cell-specific effects on atherosclerosis development and its therapeutic potential. METHODS AND RESULTS: We examined the role of miR-26b in atherosclerosis by using whole-body Apoe-/-Mir26b-/- and myeloid cell-specific miR-26b-deficient (LysM-Cre) mice on a Western-type diet (WTD). Atherosclerotic plaque size and phenotype, as well as the phenotype and function of bone marrow-derived macrophages (BMDMs) from Apoe-/-Mir26b-/- mice, were investigated. Lipid nanoparticles (LNPs) served as vehicles for miR-26b mimics to restore miR-26b levels in miR-26b-deficient BMDMs in vitro and in mice in vivo. Apoe-/-Mir26b-/- mice have a striking 2.8-fold increase in atherosclerotic lesion size in the aortic arch after 12-week WTD, compared to control Apoe-/-, while lesions in the aortic root were unaffected. Consistent with a more advanced plaque phenotype, collagen, smooth muscle cell, and necrotic core content were all significantly increased in plaques from Apoe-/-Mir26b-/- mice, whilst the relative macrophage content was significantly reduced. This phenotype could also be observed in Apoe-/-Mir26b-/- mice after 4-week WTD. Intriguingly, relative plaque size in the arches of Apoe-/-LysmCre+Mir26bfl/fl mice was increased by 2.5-fold, suggesting a role for myeloid-specific miR-26b in atherosclerosis development. Further highlighting its myeloid-specific effects, Apoe-/-Mir26b-/- BMDMs showed an increase in pro-inflammatory cytokine secretion, which could be rescued by LNPs containing miR-26b mimics. MiR-26b pull-down analysis revealed AnnexinA2 as one of the novel targets playing a key role in these effects, which could be validated in BMDMs in vitro. Furthermore, in vivo treatment of Apoe-/-Mir26b-/- mice as well as ex vivo treatment of human plaques with miR-26b-mimic-loaded LNPs demonstrated their therapeutic potential and human relevance, respectively. CONCLUSION: Overall, our results clearly demonstrate an atheroprotective role of miR-26b by attenuating lesion formation, mainly by suppressing inflammation and stimulating collagen breakdown. Furthermore, the therapeutic potential of miR-26b mimic-loaded LNPs could be proven, opening up new avenues for miRNA-based treatment options in the future.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».