<i>Leishmania donovani</i> GP63 paralogues cooperatively orchestrate visceral infection and persistence
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Highly plastic genome of Leishmania is thought to underlie its remarkable ability to adapt to diverse host microenvironments, yet how this plasticity translates into dermal versus visceral persistence remains unclear. GP63, a zinc metalloprotease, is a well-established determinant of promastigote infectivity, particularly in cutaneous leishmaniasis. Despite this, its role in amastigote stage and in visceral disease caused by Leishmania donovani remains undefined. Here, using an integrated approach combining phylogenetics, CRISPR-mediated genome editing, and biochemical analyses, we demonstrate that GP63 paralogues in L. donovani have undergone independent evolutionary diversification to support visceral infection. While GP63-paralogues encoded on chromosome 10, previously implicated in cutaneous manifestation caused by L. major , were found severely truncated and dispensable in L. donovani, two distinct GP63-paralogues encoded on chromosome 28 and 31 were found ‘essential’ to establish visceral infection. LdGP63_31 facilitates promastigote attachment to macrophages by promoting lipid raft engagement and complement inactivation, thereby enabling host entry and subsequent amastigote differentiation. LdGP63_28 is essential for intracellular amastigote survival by suppressing host inflammatory pyroptosis. Structural and enzymatic analyses revealed preferential host localization and substrate specificities, possibly resulting from distinct amino acid substitution within conserved motifs of these proteases, indicating independent evolutionary adaptations. Importantly, loss of the LdGP63_28 more severely impaired amastigote reinfection than loss of its counterpart LdGP63_31. Together, these findings reveal coordinated functional specialization of GP63-paralogues ensuring visceral adaptation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».