Acquisition of bedaquiline and clofazimine resistance in association with a novel loss-of-function mutation in the <i>pepQ</i> gene during treatment of multidrug-resistant tuberculosis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Bedaquiline (BDQ) has transformed the management of multidrug-resistant (MDR) and rifampin-resistant tuberculosis (TB). Unfortunately, the expanded use of BDQ in these regimens has been accompanied by resistance, which is steadily increasing in certain regions of the world. Nonetheless, our understanding of the mechanisms behind BDQ resistance remains poor, limiting the utility of more rapid molecular or genomic-based diagnostics for the detection of BDQ-resistant isolates. Case Summary We describe an unusual case of a rapid, 2-year evolution of a fully susceptible Mycobacterium tuberculosis strain to extensively drug-resistant TB in a 44-year-old Canadian-born woman with Crohn’s disease. Comparative whole-genome sequencing captured the progressive development of resistance mutations and identified a novel loss-of-function mutation (Glu-177-STOP) in the M. tuberculosis pepQ gene that was associated with treatment failure while on BDQ and phenotypic BDQ/clofazimine (CFZ) cross-resistance. Therapeutic drug monitoring while on MDR therapy (daily ethambutol, pyrazinamide, linezolid, CFZ, and intravenous amikacin) detected low serum levels of CFZ, which was not addressed prior to the addition of BDQ to her 5-drug regimen and may have selected for BDQ/CFZ cross-resistance. Conclusion This case contributes to the limited clinical data implicating pepQ in BDQ/CFZ cross-resistance and describes a novel loss-of-function mutation associated with resistance. As our understanding of genotypic BDQ resistance remains elementary, when novel drug mutations arise, practitioners should consider their significance in the context of phenotypic drug susceptibility test results and the patient’s clinical response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».