Case Report: Novel likely pathogenic MEN1 mosaic mutation in the family with MEN-1 syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1; OMIM 131100) is a rare, autosomal dominant syndrome caused by heterozygous inactivating mutations in the MEN1 tumor suppressor gene (11q13; OMIM 613733). MEN-1 is characterized by polyglandular pathology, which typically involves the parathyroid glands (90%), pancreas (30-80%) and anterior pituitary (15-50%). To date, over 1,600 pathogenic MEN1 variants have been documented, including nonsense, frameshift, and splice-site mutations, as well as rare large deletions. While germline mutation detection rates reach 70-90% in clinically diagnosed probands, approximately 10-30% of phenotypically confirmed MEN-1 families test negative by conventional sequencing, suggesting possible regulatory region defects, deep intronic mutations, or mosaic variants. In cases where MEN1 germline testing is negative despite a clinical MEN-1 phenotype, somatic mosaicism should be considered. We investigated a familial cohort presenting with primary hyperparathyroidism, multifocal pancreatic and pituitary neuroendocrine neoplasms – a triad strongly suggestive of MEN-1. Using a multi-tissue sequencing approach, we analyzed DNA extracted from peripheral blood leukocytes and parathyroid adenomas tissue via both Sanger sequencing and next-generation sequencing (NGS) with high coverage. While conventional Sanger analysis failed to detect a mutation, targeted NGS revealed a novel, likely pathogenic MEN1 variant present at low allele frequency (5-15%), consistent with postzygotic mosaicism. The variant was classified as pathogenic per ACMG/AMP guidelines and correlated with disease manifestations in affected tissues. These findings demonstrate that high-coverage NGS of multiple tissues is critical for identifying low-level mosaic MEN1 mutations missed by standard testing. Alternative screening methods are required for patients with strong clinical indications of MEN-1 and/or a family history, but negative germline test results, one such method is NGS with high coverage.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,002 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».