Multi-ancestry proteogenomic analysis identifies risk proteins for intracranial aneurysms
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Intracranial aneurysm (IA) and its complication, subarachnoid hemorrhage (SAH), cause morbidity and mortality, yet no preventative pharmacotherapies exist. Genome-wide association studies (GWAS) have identified risk loci for IA and SAH, but the causal proteins and pathways that connect genetic risk to aneurysm biology remain unclear. Methods We performed ancestry-stratified GWAS meta-analyses of IA and SAH in European and East Asian ancestries and linked these to circulating protein levels using proteome-wide Mendelian randomization (MR). We applied stringent instrument selection, sensitivity analyses, and colocalization, and implemented GWAS-by-subtraction to derive IA components not fully mediated by systolic blood pressure (SBP). We triangulated findings with UK Biobank observational associations, rare variant gene-burden testing in 426,295 exomes, and a French-Canadian familial IA cohort. Results Across 15,611 protein-outcome tests, 12 associations for nine proteins were significant in European ancestry. SLMAP, AMBP, ENTPD6, and PLEKHA1 were associated with increased IA risk, whereas SIRT2, JAG1, ADH4, and NAGLU were associated with decreased IA risk; ADAM23 was associated with increased SAH risk. Colocalization supported shared causal variants for ADH4, PLEKHA1, and SLMAP in IA. After removing SBP-mediated genetic effects, ADH4, JAG1, and PLEKHA1 remained associated with IA, suggesting effects not fully mediated by blood pressure. In UK Biobank, higher measured SLMAP, AMBP, and ENTPD6 levels showed concordant increases in cerebrovascular disease risk. Rare damaging JAG1 variants showed nominally higher odds of cerebrovascular disease, and a missense ENTPD6 variant was enriched in French-Canadian familial IA. Conclusions Integrating multi-ancestry genomics with large-scale proteomics implicates specific circulating proteins and pathways in IA and SAH risk. Convergent evidence prioritizes ADH4, a retinoid-pathway enzyme, and PLEKHA1, a phosphoinositide-binding adaptor in endothelial signaling, as non-SBP-mediated candidates for IA biology, with additional support for JAG1/Notch and SLMAP-related vascular pathways. These findings highlight mechanistic biomarkers and potential drug targets for aneurysm prevention that warrant experimental validation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».