Metabolites mediate genetic effects on disease in the Canadian Longitudinal Study on Aging
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Understanding the biological mechanisms linking genetic variants to disease risk is essential for advancing precision health. We have developed a causal mediation analysis framework, the C-MAPLE (Causal Mediation Analysis of Pathways Linking Exposures) method, to identify disease-causing pathways for which the effect of genetic variants is mediated through metabolites to impact age-related diseases. Unlike Mendelian randomization, our approach is robust to horizontal pleiotropy, and models multiple mediators and interactions between genetic variants and metabolites simultaneously. To ensure robust model selection, we incorporate least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) with stability selection, which can effectively select relevant mediators even in the presence of unmeasured confounding. We also introduce a dynamic adjustment to the number of bootstrap trials to reduce computational burden during uncertainty estimation. Applying this novel framework to the Canadian Longitudinal Study on Aging, we identified 190 potential causal links involving 108 genetic variants, 176 metabolites, and 6 age-related diseases. Our method and findings highlight the utility of causal mediation analysis in uncovering metabolite-mediated genetic mechanisms. This method, combined with large-scale population data sets, has the potential to revolutionize the identification of targets for downstream clinical research, and the development of personalized disease prevention, interventions, and therapeutics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,010 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».