<scp>DNA</scp> Methylation Episignature as a Novel Diagnostic Tool for Diamond‐Blackfan Anemia Syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Diamond-Blackfan Anemia Syndrome (DBAS) is a rare inherited bone marrow failure syndrome (IBMFS) characterized by impaired erythropoiesis and significant genetic heterogeneity. Diagnosis can be challenging due to clinical variability and the lack of sensitive and specific biomarkers. We investigated the evidence for a DNA methylation (DNAm) episignature in a cohort of 80 DBAS patients with causative variants in various ribosomal protein genes: DBA1 (RPS19, n = 30), DBA4 (RPS17, n = 6), DBA5 (RPL35A, n = 8), DBA6 (RPL5, n = 15), DBA7 (RPL11, n = 13), DBA10 (RPS26, n = 8). We identified a distinct and highly accurate episignature biomarker for DBAS, clearly differentiating it from both Fanconi anemia and a broad spectrum of other episignature-positive disorders. Furthermore, we developed a specific DNAm classifier for the clinically similar DBA6 and DBA7 subtypes. Applying the DBAS episignature analysis to six molecularly uncharacterized cases, three exhibited the DBAS pattern. Subsequent genome sequencing identified causative genetic variants in two (RPL5: c.325-380A>G:p.?; RPL26: c.-6 + 3_-6 + 25del:p.?), validating the test robustness. Methylation profiles from two revertant cases (RPS19:P47L and RPS17 full gene deletion) exhibited the DBAS episignature, suggesting it to be a stable epigenetic mark associated with the underlying genetic mutation, likely established early in development. In conclusion, we propose DNAm profiling as a robust diagnostic tool for DBAS, providing a biomarker applicable to all patients with clinical suspicion of the disease and critically aiding in the resolution of variants of uncertain significance and molecularly uncharacterized cases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».