Comparative In Vitro and In Vivo Evaluation of Anti-CCR8 Full-Sized IgG and Its Fab Fragments in Murine Colorectal Cancer Models
Notice bibliographique
Résumé
CCR8 chemokine receptor is a selective marker of tumor-infiltrating regulatory T cells (ti-Tregs) which interfere with the efficacy of checkpoint inhibitor immunotherapy (ICI) in many types of cancer. Eliminating CCR8+ ti-Tregs dramatically improves the results of subsequent ICI. We have recently reported using 225Actinium-labeled anti-CCR8 IgG for killing CCR8+ ti-Tregs in murine colorectal tumors which synergized with subsequent anti-CTLA4 ICI. Here, we aimed to compare the in vivo behavior of anti-CCR8 full-sized IgG and its Fab fragments to select the best antibody format for the pre-clinical development of this combination modality. Anti-CCR8 Fab fragments were generated by papain digest of the whole IgG. The whole IgG and Fab were conjugated to bifunctional chelating agent DOTA and labeled with 111Indium (111In). MC8 and CT6 murine colorectal tumor-bearing C57Bl6 and Balb/c mice, respectively, were administered 111In-DOTA-IgG or 111In-DOTA-Fab and imaged with microSPECT/CT at 2–72 h post-injection. A biodistribution was performed after the last imaging time point. Both 111In-DOTA-IgG and 111In-DOTA-Fab demonstrated high tumor uptake in both MC38 and CT26 tumors, with 111In-DOTA-IgG uptake being significantly higher from the 24 h time point and onwards. 111In-DOTA-Fab also exhibited pronounced kidney uptake which persisted even at 72 h. The kidney clearance and retention of 111In-DOTA-Fab might represent a problem during therapy employing 225Actimium or other long-lived therapeutic radionuclides by potentially causing a dose-limiting kidney toxicity. This imaging/biodistribution evaluation not only determined that full-size anti-CCR8 IgG is the optimal antibody format for pre-clinical development but also informed on the timing of immunotherapy administration in future radioimmunotherapy and immunotherapy combination studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».