Systematic and proactive evaluation of AIRE missense variant effects
Notice bibliographique
Résumé
Pathogenic variants in the autoimmune regulator (AIRE) cause autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1), a rare primary immunodeficiency disease with symptoms including hypoparathyroidism, adrenal insufficiency, and chronic mucocutaneous candidiasis. AIRE increases the expression and presentation of tissue-specific genes expressing "self" antigens in the developing T cell niche, thus triggering the elimination of self-reactive T cells and preventing autoimmunity. Earlier diagnoses can benefit those with APS-1, and APS-1 diagnosis by AIRE sequencing is increasingly common. However, two-thirds of reported clinical variants are missense, and more than half of these are variants of uncertain significance (VUSs). Cell-based variant functional assays can provide strong evidence toward more informative variant classification, but these are carried out reactively, often years after clinical presentation. By contrast, proactively assessing all possible missense variants could provide immediate evidence to guide genetic diagnosis, even for never-before-seen variants. Here, we used an insulin-promoter-driven reporter to proactively assess the function of 9,790 AIRE missense variants. The resulting AIRE variant effect map both validates and extends current biochemical knowledge, concords with pathogenicity annotations, and provides proactive evidence for 70% of previously reported VUSs. Placing our map in the context of both an international APS-1 cohort and the UK Biobank revealed quantitative genotype-phenotype correlations. Moreover, evidence from our variant effect map resolved 32% of current VUSs. Together, our proactive resource of AIRE variant impacts offers the potential to improve outcomes via more rapid and definitive APS-1 diagnosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,005 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».