Uncovering functional insights into human pathogenic variants in <i>CDK19</i> using Drosophila models
Notice bibliographique
Résumé
Heterozygous missense variants in CDK19 have been found in patients diagnosed with Developmental and Epileptic Encephalopathy-87 (DEE87) who present with global developmental delay, intellectual disability and other neuromuscular deficiencies. Two missense variants in CDK19, Y32H and T196A, were first proposed to be loss of function based on experiments in Drosophila models of DEE87. Subsequently, it was proposed that Y32H is a gain of function with elevated kinase activity. We present a detailed functional evaluation of these dominant missense variants in several contexts. We use fly models of DEE87 in which endogenous cdk8, the fly ortholog to human CDK8 and CDK19, is depleted through RNA interference (RNAi) while expressing the human genes. Depletion of Drosophila cdk8 causes thicker muscle myofibrils, fused mitochondria, and climbing defects. The expression of wild-type human CDK19 in a fly cdk8 knockdown background rescues these defects, highlighting functional conservation. In our assays, we used a cdk8 depleted background and individually expressed either the variant or wildtype CDK19 to compare the function of the variants relative to wild-type. We demonstrate that Y32H can rescue defects caused by cdk8 depletion, while T196A is unable to due to possible loss of function. Further, we find that supplementation of the fly diet with an antioxidant improves T196A phenotypes. Our Drosophila studies allowed us to assay these variants for further insight into their functional nature and to obtain translational knowledge that may be applied back to human health.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».