Tumor cell-intrinsic PD-1 regulates chemotherapy resistance in colorectal cancer cells by activating downstream MAPK signaling
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Colorectal cancer (CRC) remains a significant clinical challenge. Immunotherapy against programmed cell death 1 protein (PD-1) in CRC has limited success. Intriguingly, CRC cells express PD-1 (ciPD-1) intrinsically, and we report here its function with respect to chemotherapy. METHODS: We evaluated the associations between ciPD-1 expression and disease progression, overall survival, and upregulation of survival pathways in human CRC tumors. Expression levels of ciPD-1 in CRC cells were modulated to evaluate its biological role in vitro. RESULTS: High expression levels of PD-1 in CRC tumors are associated with inferior outcomes; these tumors are also more aggressive and drug-resistant. Expression levels of ciPD-1 in CRC cells increase during 5-FU or CPT-11 treatment and are accompanied by upregulation of cell survival pathways. When ciPD-1 is inhibited, the cell-killing effects of 5-FU or CPT-11 were significantly increased. Our data show that ciPD-1 signaling occurs via MAPK signaling in CRC cells to support survival under stress conditions. CONCLUSIONS: CRC tumors with high levels of ciPD-1 are more aggressive and associated with inferior outcomes. Reducing ciPD-1 levels in CRC cells make them more sensitive to chemotherapy. The aggregate results suggest that using a PD-1 inhibitor with first-line treatments in CRC could improve therapeutic efficacy. Proposed biological role of ciPD-1 in CRC cells. After exposure to chemotherapy, radiotherapy, or nutrient deprivation, ciPD-1 expression is elevated in CRC cells. Subsequently, ciPD-1 activates MAPK and AKT signaling pathways to increase proliferation and differentiation, resulting in drug resistance and tumor growth in CRC cells. The administration of anti-PD-1 immunotherapy with chemotherapy in CRC cells could abrogate ciPD-1 activity and enhance the efficacy of chemotherapy to overcome resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».