Reliable repurposing of antibody interactome inside the cell
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In biology proximity is paramount and eighty-five percent of the human proteome has at least one documented interacting monoclonal antibody. These molecules penetrate the cytoplasm poorly and are very often non-functional within the cell. Sequence analysis of 10 6 antibody variable domains alongside the cytoplasmic human proteome shows charge and isoelectric point are characteristics ill adapted to intracellular monodispersity. Characterisation of forty-five single-chain variable fragment (scFv) intrabodies expressed in human cells confirmed charge to have the greatest impact on solubility. We created new interdomain linkers, optimised scFv domain orientation and found variable heavy domain framework sites to be generally positively charged, and promote insolubility, but be amenable to optimisation. This is applied in combination to reduce the search space and refine the products of AI-led inverse folding to create highly soluble, abundant and thermally stable intrabodies that maintain parent antibody epitope recognition. Over six hundred intrabody sequences are described targeting sixty cytoplasmic proteins with linear, conformational, post-translational modification or oligomeric state specificity. Interactions were validated for p53, α-synuclein, SOD1, polyQ, FUS/TLS, UCHL1 and GFP. This approach removes obstacles hindering intracellular repurposing of the vast sequenced antibody interactome with applications relevant to many human disease states.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».