Exposure-response of serum biomarkers to vamorolone, a dissociative corticosteroidal anti-inflammatory drug, in 4- to <7-year children
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Corticosteroid agonists of the glucocorticoid receptor are a mainstay of therapeutics for pro-inflammatory conditions. Vamorolone is a novel partial agonist that is differentiated from the other members of the corticosteroid class by non-metabolism by 11β-hydroxysteroid dehydrogenases, antagonism of the mineralocorticoid receptor, and differential co-factor binding. Our objective was to define the pharmacodynamic response of serum proteins to vamorolone. METHODS: Clinical trial participants with Duchenne muscular dystrophy (4 to <7 yr; n = 39; mean [SD] age = 5.3 [1.0]) enrolled in a multiple ascending dose study of vamorolone were studied (24-fold dose range). Dose-response and exposure-response of 1,305 serum proteins were defined by intra-subject longitudinal changes (baseline vs. Day 14). RESULTS: Dose-response analysis identified 159 of 1,305 serum proteins as dose-responsive to vamorolone (12 % of proteins tested; 20 % increased, 80 % decreased). Two inflammatory networks showed drug-responsive suppression. One centered on extracellular serine proteases and lymphotoxins (PI3, KLK7, KLK8, KLK11, lymphotoxins A, B) converging on NFκB. The second centered on cytokines (CCL22/MDC, CCL21, CCL14, CXCL12) and IL23 signaling. In the IL23 network, acutely responsive anti-inflammatory proteins included increases of an inhibitor of IL17 signaling (IL17RC) and decreases of IL23 (IL12B:IL23A). A protein associated with resistance to environmental microbes, PTP1C, showed strong induction and is a novel candidate for aspects of corticosteroid efficacy. Two networks of cell-associated proteins were identified as drug responsive that may represent muscle tissue response (efficacy): connective tissue remodeling upstream of Notch signaling, and plasma membrane proteins impinging on AKT1 signaling. CONCLUSION: The serum proteome pharmacodynamics of the response to vamorolone was defined.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».