The influence of naturally occurring and in silico-informed mutations of MRP1/ABCC1 on the transport of arsenic triglutathione
Notice bibliographique
Résumé
Chronic exposure of humans to arsenic causes skin, bladder, and lung tumours and is associated with multiple non-malignant diseases including atherosclerosis and diabetes mellitus. The multidrug resistance protein 1 (MRP1/ gene ABCC1 ) is an established cellular export pathway for arsenic metabolites including arsenic triglutathione (As(GS) 3 ). Little is known about the relationship between interindividual variation in susceptibility to arsenic-induced diseases and the highly polymorphic ABCC1 . Eleven naturally occurring mutants (C43S-, R230Q-, R433S-, R633Q-, G671V-, R723Q-, A989T-, C1047S-, R1058Q-, V1146I, and S1512L-MRP1) were tested for leukotriene C 4 (LTC 4 , prototypical MRP1 substrate) and As(GS) 3 transport using MRP1-enriched vesicles, prepared from human embryonic kidney 293T cells. Mutant-MRP1 levels and LTC 4 transport activity were similar to wild-type (WT)-MRP1, except R433S-MRP1 LTC 4 transport was reduced by 71%. As(GS) 3 transport by R230Q-, R433S- and A989T-MRP1-enriched membrane vesicles was reduced to 64 ± 9%, 30 ± 16%, and 44 ± 33% of WT-MRP1, respectively. The reduction in R230Q-, R433S-, and A989T-MRP1 As(GS) 3 transport activity was due to reduced V max values. Computational modeling indicated structural destabilization of these three mutants, and predicted multiple key As(GS) 3 -binding residues in WT-MRP1. Five of these residues were mutated and tested for As(GS) 3 transport activity. As(GS) 3 transport by W553A-, R593E-, and W1246A-MRP1 was 35 ± 9%, 34 ± 13%, and 48 ± 13% of WT-MRP1, respectively, while V554A- and E1089Q-MRP1 activity was similar to WT-MRP1. Thus, naturally occurring and in silico informed mutations negatively affect As(GS) 3 transport by MRP1. Individuals with R230Q-, R433S-, and A989T-MRP1 mutations may be more susceptible to arsenic-induced diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».