The influence of naturally occurring and in silico-informed mutations of MRP1/ABCC1 on the transport of arsenic triglutathione
Notice bibliographique
Résumé
Chronic exposure of humans to arsenic causes skin, bladder, and lung tumours and is associated with multiple non-malignant diseases including atherosclerosis and diabetes mellitus. The multidrug resistance protein 1 (MRP1/ gene ABCC1 ) is an established cellular export pathway for arsenic metabolites including arsenic triglutathione (As(GS) 3 ). Little is known about the relationship between interindividual variation in susceptibility to arsenic-induced diseases and the highly polymorphic ABCC1 . Eleven naturally occurring mutants (C43S-, R230Q-, R433S-, R633Q-, G671V-, R723Q-, A989T-, C1047S-, R1058Q-, V1146I, and S1512L-MRP1) were tested for leukotriene C 4 (LTC 4 , prototypical MRP1 substrate) and As(GS) 3 transport using MRP1-enriched vesicles, prepared from human embryonic kidney 293T cells. Mutant-MRP1 levels and LTC 4 transport activity were similar to wild-type (WT)-MRP1, except R433S-MRP1 LTC 4 transport was reduced by 71%. As(GS) 3 transport by R230Q-, R433S- and A989T-MRP1-enriched membrane vesicles was reduced to 64 ± 9%, 30 ± 16%, and 44 ± 33% of WT-MRP1, respectively. The reduction in R230Q-, R433S-, and A989T-MRP1 As(GS) 3 transport activity was due to reduced V max values. Computational modeling indicated structural destabilization of these three mutants, and predicted multiple key As(GS) 3 -binding residues in WT-MRP1. Five of these residues were mutated and tested for As(GS) 3 transport activity. As(GS) 3 transport by W553A-, R593E-, and W1246A-MRP1 was 35 ± 9%, 34 ± 13%, and 48 ± 13% of WT-MRP1, respectively, while V554A- and E1089Q-MRP1 activity was similar to WT-MRP1. Thus, naturally occurring and in silico informed mutations negatively affect As(GS) 3 transport by MRP1. Individuals with R230Q-, R433S-, and A989T-MRP1 mutations may be more susceptible to arsenic-induced diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».