E3 ubiquitin-ligase Hakai induces LRP4 degradation and regulates Wnt/β-catenin signalling in colorectal cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is closely linked to the acquisition of cancer stem cell (CSC) properties, which contribute to treatment resistance and metastasis. This study investigates the role of the E3 ubiquitin-ligase Hakai, the first identified post-translational regulator of E-cadherin stability, in promoting CSC traits in colorectal cancer (CRC). To examine Hakai’s involvement in CSC regulation, we used an inducible shRNA in a HT29 cells. Under conditions that promote CSC characteristics, we silenced Hakai and evaluated tumoursphere formation and CSC marker expression. Proteomic and bioinformatic analyses were performed to identify Hakai-regulated proteins in tumoursphere cultures. Additionally, Western blot, RT-qPCR, co-immunoprecipitation, immunofluorescence and TOPFlash assays were employed to study CSC-related protein regulation in response to Hakai expression. Furthermore, we assessed the impact of Hakin-1, the pharmacological inhibitor specifically targeting Hakai’s HYB domain responsible for its E3 ubiquitin-ligase activity, on tumoursphere properties. Hakai silencing significantly reduced tumoursphere size and number accompanied by decreased expression of CSC markers and Wnt target genes. CSC-related proteins regulated by Hakai were identified, including LRP4, a negative regulator of Wnt/β-catenin pathway. Hakai interacts with LRP4, promoting its ubiquitination and degradation. Moreover, Hakai overexpression induces hyperactivation of Wnt/β-catenin sand disrupts LRP4’s inhibitory effect. Treatment with Hakin-1 effectively inhibited self-renewal and promoted differentiation within tumourspheres. These findings suggest that Hakai promotes CSCs properties by hyperactivation of the Wnt/β-catenin pathway via LRP4-mediated modulation. Additionally, Hakin-1 emerges as a promising therapeutic agent targeting CSCs by enhancing differentiation and attenuating Wnt/β-catenin activity, highlighting Hakai as a potential target for improving CSC treatment.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».