Cancer cell SMAD4 loss promotes tumor progression by modulating the tumor immune microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma 2803
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description Pancreatic cancer’s dismal 12% five-year survival rate urgently calls for a better understanding of the underlying tumor biology. KRAS, TP53, and SMAD4 mutations are frequent and are thought to be key disease drivers in the most common pancreatic cancer type, pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Recent literature has suggested KRAS and TP53 mutations can drive cancer progression by enhancing suppressive myeloid cell recruitment to the tumor microenvironment (TME). Thus, this prompts the need to understand if additional SMAD4-inactivating mutations can further contribute to an immunosuppressive PDAC TME. We hypothesize SMAD4 loss modulates the TME myeloid compartment to support tumor progression. We used CRISPR-Cas9 to delete Smad4 in an immunogenic murine PDAC cell line to generate SMAD4 knockout (SKO) and SMAD4-intact control lines (mock). SKO orthotopic implantation in C57BL/6 mice resulted in greater tumor burden compared to mock, but not in immunodeficient NSG mice. Single cell RNA-sequencing of tumors prior to tumor weight divergence revealed the greatest differences in the macrophage and granulocyte clusters. Notably, lipid-associated macrophages were enriched in SKO tumors, and this was accompanied by an influx of exhausted CD8+ T cells, highlighting a more immunosuppressive TME overall. Collectively, these results suggest a critical role for cancer cell SMAD4 loss in modulating the TME to subvert anti-tumor immunity and promote PDAC progression. Topic Categories Tumor Immunology: Cellular Responses and Tumor Microevironment (TIME)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».