Tumor microenvironmental stress modulates membrane trafficking to regulate T cell receptor complex aggregation in Epithelial Ovarian Cancer 3967
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) remains refractory to current immunotherapeutics despite its immunogenicity. Here we describe a novel mechanism in HGSOC in which aberrant endosomal trafficking promotes disruptions in T cell receptor (TCR) nanoclustering to drive T cell paralysis in HGSOC through functionally impaired TCR:pMHC avidities. We have identified a poorly characterized molecule, BLTP3A, as instrumental in impairing immune synapse formation in tumor beds by shuttling antigen-specific TCR complexes to lysosomes for their degradation. We found that BLTP3A is aberrantly expressed in tumor infiltrating T cells through an ATF4-dependent mechanism, where it associates with RAB7+ endosomes and the endosomal cargo-retrieval retromer complex. Critically, a single nucleotide polymorphism (M1098T) in BLTP3A is commonly found in HGSOC. Leveraging multiplex IF, we found that HGSOCs expressing BLTP3AM1098T demonstrate elevated Granzyme B+ effector T cells in tumor epithelial islets, while the conditional ablation of Bltp3a in post-thymic T cells results in more effective antitumor T cell responses in murine models. Mechanistically, BLTP3A impairs TCR complex recycling to the cell surface from late endosomes in tumor beds, leading to lysosomal degradation of antigen-reactive TCR complexes and promoting tumor-immune evasion. Collectively, this work reveals a novel immunosuppressive mechanism in HGSOC and the potential of silencing BLTP3A for engineered T cell therapeutics. Funding Sources The Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance Ovarian Cancer Research Alliance V Foundation American Cancer Society The New Jersey Commission on Cancer Research (NJCCR) Topic Categories Tumor Immunology: Cellular Responses and Tumor Microevironment (TIME)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».