BGB-45035, a selective IRAK4 CDAC, demonstrated fast IRAK4 degradation and strong signaling inhibition, and superior efficacy in preclinical disease models 2529
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description IRAK4 is the key kinase downstream of toll-like receptors (TLRs) and interleukin-1 receptor (IL-1R), both of which have been implicated in multiple immune and inflammatory diseases. We have identified BGB-45035 as a novel and highly selective Cereblon-based IRAK4 CDAC (chimeric degradation activating compound), and compared it with KT-474, the leading IRAK4 degrader being developed clinically. BGB-45035 achieved maximum IRAK4 degradation at 5 h while KT-474 reached maximum degradation at 24 h, with stronger downstream MAPK pathway inhibition. The faster and deeper degradation kinetics induced by BGB-45035 was further illustrated using a real-time degradation reporter assay system. To compare the biological effect of the two compounds when maximum IRAK4 degradation could be achieved, BGB-45035 and KT-474 were administrated to mice via a pre-treatment regimen. BGB-45035 achieved stronger inhibition of CXCL1 induced by hIL-36g, and better efficacy in IL-36-induced skin inflammatory disease model and in IMQ-induced psoriasis model. In rat CIA model, BGB-45035 showed robust efficacy in alleviating disease development. Furthermore, BGB-45035 demonstrated better efficacy than KT-474 in IL-33-induced skin inflammatory disease model with stronger inhibition of ear IL-5 and Th2 cells in ear draining lymph node. These data enlightened the contribution of faster and deeper degradation to robust biological effects of IRAK4 degraders. Topic Categories Therapeutic Approaches to Autoimmunity (THER)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».