Rasal1 regulates stemness and exhaustion of CD8 T-cells for more effective anti-PD-1 tumor immunity 3588
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description Rasal1, a GTPase-activating protein (GAP) that interacts with the T-cell receptor (TCR), inhibits the activation of ZAP-70 and the p21ras-ERK signaling pathways in T cells. Despite the success of anti-PD-1 immune checkpoint blockade (ICB), the underlying intracellular pathways that influence its effectiveness are unclear. In this study, we reveal that Rasal1 is a novel intracellular checkpoint regulator, influencing the stemness and exhaustion of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in tumor immunity. Mice with a loss-of-function Rasal1c-mut showed altered cellularity of the thymus and peripheral CD4+ and CD8+ T cells. Concomitantly, these mice exhibited a greater ability to control tumor growth, which correlated with an increased presence of CD8+effector-memory TILs. Further, investigations revealed that Rasal1c-mut T cells displayed hyperactivated ZAP-70 and ERK1/2 signaling pathways, coupled with an increase in the mitochondrial-based oxidative phosphorylation pathway in T-cells. Further, surprisingly, the combination of anti-PD-1 blockade with Rasal1c-mut exhibited a synergistic effect in controlling tumor growth. This effect was associated with a reduction in T-cell exhaustion and the emergence of self-replicating TCF1+ stem-like CD8+ TILs. Collectively, our study emphasizes the critical role of Rasal1 in cooperating with anti-PD-1 blockade to limit T-cell exhaustion and generate stem-like TILs, thereby promoting more effective anti-tumor immunity. Funding Sources Canadian Institutes of Health Research Foundation grant (159912) Topic Categories Tumor Immunology: Cellular Responses and Tumor Microevironment (TIME)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».