Engineering Intracellular Signaling Domains to Drive CAR-T Cell Differentiation from Pluripotent Stem Cell 2865
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description Immunotherapy has revolutionized cancer treatment by harnessing the immune system to target malignant cells, with chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy showing notable efficacy against B cell lymphomas. While conventional CAR-T therapy relies on patient-derived cells, induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived CAR T cells offer a scalable, off-the-shelf alternative, mitigating issues of cost and patient variability. However, differentiating iPSCs into CAR T cells is challenged by a tendency of cells to skew toward innate-like phenotypes due to tonic signaling from the CAR during early development. To overcome this, we are engineering CAR intracellular signaling domains (ICDs) to modulate tonic signaling and direct iPSC differentiation toward functional CD4+ and CD8+ CAR T cells. Our CAR signaling domain library screen revealed that a novel ICD combination demonstrated a 2.5-fold reduction in tonic signaling index compared to the conventional CD28 ICD. Additionally, these CAR-transduced iPSC-derived hematopoietic stem progenitor cells (HSPCs) showed a fivefold increase in CD4+CD8+ T cells, which are precursors to mature CD4+ and CD8+ T cells, suggesting reduced innate skewing. This work enhances our understanding of lymphoid cell development with CAR signaling, supporting the identification of optimal ICD combinations to promote iPSC differentiation into CAR T cells under feeder- and serum-free conditions, and advancing standardized CAR-T cell therapy options. Funding Sources Four Year Fellowship (University of British Columbia) Topic Categories Tumor Immunology: Checkpoints, Prevention, and Treatment (TIPT)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».