Nef-mediated ARP2/3 inhibition drives CD4+ T cell dysfunction and dysregulated immunity in HIV progressors 2658
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description The life cycle of HIV is heavily influenced by actin cytoskeleton dynamics. We hypothesize that HIV Nef inhibits ARP2/3-mediated actin branching, leading to defects in CD4+ T cell function and immune dysregulation in HIV progressors. We used spatial transcriptomics to assess gene expression changes in lymph nodes at different stages of HIV disease. CD4+ T cells within viremic tissues showed significantly altered proinflammatory signatures and reduced ARP2/3 gene expression. Further analysis of HIV-infected primary human CD4+ T cells was performed using ultrastructural and time-lapse microscopy. HIV infection induced five distinct abnormal phenotypes, including a pointed needle-like structure and polarized blebbing at the lamellipodium. These pathological morphologies are identical to those seen in leukocytes from patients with ARP2/3-deficient primary immunodeficiencies. Reporter viruses were used to show that HIV Nef significantly contributed to the phenotypes. Our findings suggest that HIV Nef contributes to ARP2/3 inhibition, disrupting CD4+ T cell function and immunity in normal HIV progressors. Although every normal progressor or uninfected control exhibited these cytopathologies, two-thirds of HIV controllers we tested maintained cortical actin stability despite productive HIV infection, suggesting inherent resistance to Nef-mediated ARP2/3 inhibition. Restoring ARP2/3 functionality may improve therapeutic strategies that target the reservoir in HIV progressors. Funding Sources Funded in part by NIH grants UM1AI126617, UM1AI164559, U01DA058527, R01CA260691, and R01DA052027. Topic Categories Viral Immunology (VIR)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».