Myeloid HIF1α drives pancreatic ductal adenocarcinoma growth and sustains tumour associated macrophage abundance and phenotype via MIF 3664
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) has the lowest 5-year survival rate of commonly occurring cancers. Since both hypoxia and tumour associated macrophage (TAM) infiltration are key detrimental traits of the disease, we aimed to determine if tumour-infiltrating myeloid cells rely on tumour hypoxia and Hypoxia Inducible Factor 1-alpha (HIF1α) signalling to drive disease progression. Using the hypoxic tracer molecule pimonidazole, we observed that TAMs were enriched in hypoxic tumour areas in an orthotopic, syngeneic model of PDAC in mice. Single-cell RNA-sequencing of these tumours revealed unique, hypoxic, myeloid clusters, including a tissue-reparative, ARG1+ SPP1+ macrophage population. These hypoxic clusters were significantly altered when HIF1α was specifically deleted in myeloid cells (HIF1αf/f LysMCre) and critically, myeloid deletion of HIF1α significantly reduced TAM numbers and slowed PDAC tumour growth. One of the most downregulated mRNAs in both TAMs and tumour associated neutrophils lacking HIF1α was the myeloid-signalling cytokine MIF, and pharmacological inhibition of MIF significantly reduced PDAC tumour burden. We conclude that hypoxic signalling via myeloid HIF1α is a critical factor driving the pro-tumour TAM phenotype in PDAC. Our data identify a mechanistically key role of hypoxia and highlight a previously undescribed mechanism of immune-derived MIF in promoting the progression of this deadly disease. Funding Sources NIH/NCI 1R01CA255670; Medicine by design 406694; TFRI 436605; CIHR 518004. Topic Categories Tumor Immunology: Cellular Responses and Tumor Microevironment (TIME)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».