Generation of anti-human MAdCAM-1 antibodies and bispecifics as gut-targeted anti-inflammatory biologics 3100
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Description Inflammatory bowel disease (IBD) is a term that encompasses highly prevalent conditions characterized by chronic sites of inflammation present along the gastrointestinal track. The local delivery of biologics to manage symptoms associated with IBD would improve the quality of life of patients by limiting off-target events. Here, we report the development of monoclonal antibodies that target the human Mucosal Addressin-Cell Adhesion Molecule 1 (MAdCAM-1), a cell surface antigen predominantly expressed on endothelial cells of venules located in the lamina propria of the small intestine and colon. We postulate that these antibodies and related bispecifics harboring a therapeutic protein domain represent an attractive strategy to focus biologics to inflamed areas of the gut. As such, mAbs derived from eight hybridoma clones, bound to human MAdCAM-1 with dissociation constants in the low to sub-nanomolar range. Four of these 8 mAbs were able to detect MAdCAM-1 on the venules of human small intestinal tissue by immunohistochemistry and blocked MAdCAM-1 co-stimulation of primary human CD4+ T-cells, causing a shift in their ex vivo differentiation from central memory (CD45RA-, CD27+) cells to a more differentiated CD45RA–CD27- phenotype. These antagonistic antibodies as well as bispecifics linking a scFv derived from one of these mAbs to known biologics may represent potential therapeutic reagents for the localized treatment of gastrointestinal inflammation. Funding Sources Supported by the Canadian Institutes of Health Research grant number PJT 180293 Topic Categories Therapeutic Approaches to Autoimmunity (THER)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».