Identification and Characterization of a Small Molecule Ligand for the Huntingtin-HAP40 Complex
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Huntington’s disease (HD) is caused by a CAG repeat expansion mutation, giving rise to a polyglutamine expansion in the huntingtin (HTT). However, the explicit molecular functions of HTT and opportunities for direct pharmacological modulation remain incompletely understood. Here, we report the discovery of a small molecule ligand for the full-length HTT protein in complex with its partner, HAP40. Using affinity selection mass spectrometry (AS-MS), we identified a stereoselective binder, whose binding was characterized by surface plasmon resonance, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry, and cryo-electron microscopy at 2.3 Å resolution. The ligand binds HTT-HAP40 in vitro with single-digit micromolar affinity and one-to-one stoichiometry at a druggable interface previously predicted computationally. In silico studies predicted and experimental analyses confirmed the (R)-enantiomer as the eutomer and initial structure activity relationship was established experimentally. This work details a structurally-validated chemical scaffold and highlights a ligandable pocket which could enable development of chemical probes for probing HTT biology, as well as therapeutics such as degraders and imaging agents for HD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».