Proteomic identification of protein radicals from myeloperoxidase-mediated mefenamic acid oxidation reveals a mechanism of NSAID-induced oxidative injury
Notice bibliographique
Résumé
Mefenamic acid (MFA; Ponstel®, USA) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) used to treat inflammatory pain. Despite its effectiveness, it carries an FDA black box warning for serious adverse effects, including hepatotoxicity, agranulocytosis, and gastrointestinal injury. While these toxicities are often linked to oxidative stress, the molecular mechanisms remain poorly understood. A key interaction occurs between MFA and myeloperoxidase (MPO), a heme enzyme released from activated neutrophils during inflammation. MPO catalyzes MFA’s one-electron oxidation, forming reactive metabolites that modify cellular macromolecules and potentially induce oxidative stress and immune-mediated cytotoxicity. This study examined whether MPO-mediated metabolism of MFA contributes to oxidative damage and cell death in HL-60 promyelocytic leukemia cells. Using compartment-specific spin probes and EPR spectroscopy, MFA was found to increase oxidant production in both cytosolic and mitochondrial compartments. MFA also caused an 80% loss of mitochondrial membrane potential, activated the Nrf2 antioxidant response, and suppressed phospho-ERK1/2 signaling—changes significantly reversed by PF-1355, a selective MPO inhibitor. Immuno-spin trapping revealed a 133-fold increase in protein-centered radicals following MFA exposure, which was reduced by 97% with MPO inhibition. Proteomic analysis identified MPO and HSPD1 among the most significantly modified proteins. These findings provide mechanistic insight that MPO-mediated oxidation of MFA generates reactive protein-free radicals, which disrupt redox signaling and protein integrity—ultimately contributing to mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and cytotoxicity under inflammatory conditions. This mechanism provides insight into NSAID-induced oxidative injury and supports targeting MPO to improve drug safety under inflammatory conditions. • MFA forms protein radicals via MPO-catalyzed bioactivation in HL-60 cells • PF-1355 attenuates MFA-induced oxidative stress and cytotoxicity • Mitochondrial dysfunction and redox signaling disruption observed with MFA • Proteomic profiling reveals Hsp60, MPO, and TRiC complex as radical targets • MPO-mediated protein adduction may underlie MFA-induced immune toxicity
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Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».