SUN1 Accumulation mediates nuclear alteration, a novel hallmark driving Pulmonary hypertension.
Notice bibliographique
Résumé
Rationale: Pulmonary hypertension (PH) is a deadly disease with multifactorial pathology. Due to limited treatment options, unravelling novel drug able signaling axis to be modulated as a therapeutic strategy is of utmost interest. The nuclear compartment is a key organelle driving numerous biological processes. It is therefore important that the nuclear structural integrity is maintained to ensure its optimal functioning. The nuclear structural integrity could be compromised or altered as a result of cellular stress, or mechanosensing. This has been a concept in various pathological conditions but not yet elucidated in the context of PH. Thus, the aim of this study is to decipher nuclear alterations associated with PH and the molecular signature involved. Methods: We employed confocal microscopy, western blotting, qPCR, Pharmacology and siRNA technologies to unravel nuclear alteration and dysregulation of nucleoproteins in PAH patients. We replicated thesame using Hypoxia induction and actin polymerization with Jasplakinolide. In addition, we used RNA-seq to unravel the signaling pathways involved. To investigate the translational potential of our findings, in vivo (Sugen-hypoxia and Monocrotaline-induced rat models) and Ex-vivo (human PCLS) were used. Results: Results: Our results show that SUN1 accumulation is associated with PAH with same seen upon PASMC-Hypoxia induction, Jasplakinolide treatment and rat models of PH. siSUN1 cells subjected to RNA-seq show dysregulation of Hippo signaling pathway and reversal of PH-like signatures. Interestingly, pharmacological inhibition of Hippo pathway attenuated hemodynamic alterations in both models and ablated SUN1-Hippo axis in vitro, Ex-vivo and In vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».