Targeting adenylyl cyclase isoform 6: novel therapy for pulmonary hypertension
Notice bibliographique
Résumé
<bold>Introduction:</bold> Intracellular second messenger cAMP is synthesized by adenylyl cyclases (AC1-9), all allosterically activated by forskolin (FSK). AC selective drugs are not available. We discovered that hypoxia induces S-nitrosylation of AC6 in pulmonary artery (PA) myocytes, at critical residue C1004 at the AC6-Gαs interface, resulting in AC6 inhibition and pulmonary hypertension. We hypothesized that novel FSK derivatives selectively targeting AC6 could rescue hypoxic inhibition. <bold>Methods:</bold> PA myocytes from neonatal swine; HEK293 cells expressing PA AC isoforms AC3, 5, 6, 7 or 9; and AC6 cysteine-to-alanine mutants (AC6_C1004A, AC6_C1145A, AC6_C447A) were cultured in normoxia (21% O2) or hypoxia (10% O2) for 72 hours, or treated with nitroso donor S-nitrosocysteine (CysNO). AC catalytic activity and S-nitrosylation were measured in cell lysates; FSK-induced cAMP production quantified by live-cell biosensor. A library of forskolin derivatives was synthesized and evaluated for isoform-selective AC activation; functional efficacy was validated in PA by isometric myography. <bold>Results:</bold> Among AC isoforms, only AC6 catalytic activity is inhibited by hypoxia or by CysNO; decreased cAMP production correlates with increased S-nitrosylation of AC6. Selective AC6 inhibition in PA myocytes abolishes hypoxic AC inhibition. Mutation of C1004 to alanine decreases AC6 S-nitrosylation and eliminates hypoxia sensitivity of AC6. Among tested compounds, a FSK carbonate derivative exhibited AC6 selectivity, rescuing AC6 activity. <bold>Conclusion:</bold> Hypoxia inhibits AC6 activity, but FSK rescues its function even under hypoxic conditions. Selective AC6 reactivation is a promising therapeutic strategy for hypoxic pulmonary hypertension.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».