Targeting adenylyl cyclase isoform 6: novel therapy for pulmonary hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Intracellular second messenger cAMP is synthesized by adenylyl cyclases (AC1-9), all allosterically activated by forskolin (FSK). AC selective drugs are not available. We discovered that hypoxia induces S-nitrosylation of AC6 in pulmonary artery (PA) myocytes, at critical residue C1004 at the AC6-Gαs interface, resulting in AC6 inhibition and pulmonary hypertension. We hypothesized that novel FSK derivatives selectively targeting AC6 could rescue hypoxic inhibition. Methods: PA myocytes from neonatal swine; HEK293 cells expressing PA AC isoforms AC3, 5, 6, 7 or 9; and AC6 cysteine-to-alanine mutants (AC6_C1004A, AC6_C1145A, AC6_C447A) were cultured in normoxia (21% O2) or hypoxia (10% O2) for 72 hours, or treated with nitroso donor S-nitrosocysteine (CysNO). AC catalytic activity and S-nitrosylation were measured in cell lysates; FSK-induced cAMP production quantified by live-cell biosensor. A library of forskolin derivatives was synthesized and evaluated for isoform-selective AC activation; functional efficacy was validated in PA by isometric myography. Results: Among AC isoforms, only AC6 catalytic activity is inhibited by hypoxia or by CysNO; decreased cAMP production correlates with increased S-nitrosylation of AC6. Selective AC6 inhibition in PA myocytes abolishes hypoxic AC inhibition. Mutation of C1004 to alanine decreases AC6 S-nitrosylation and eliminates hypoxia sensitivity of AC6. Among tested compounds, a FSK carbonate derivative exhibited AC6 selectivity, rescuing AC6 activity. Conclusion: Hypoxia inhibits AC6 activity, but FSK rescues its function even under hypoxic conditions. Selective AC6 reactivation is a promising therapeutic strategy for hypoxic pulmonary hypertension.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».