Late Breaking Abstract - Pharmacological inhibition of Epac1 protects against pulmonary fibrosis by blocking FoxO3a neddylation
Notice bibliographique
Résumé
<bold>Background:</bold> Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) is marked by progressive lung scarring with no existing cure, emphasizing the need for new therapeutic targets. Current evidence suggests that cyclic adenosine monophosphate (cAMP) mitigates lung fibroblast proliferation via the PKA pathway, but the impact of Epac1, a cAMP-activated protein, on IPF remains unexplored. <bold>Objective:</bold> To investigate the role of Epac1 in IPF progression. <bold>Methods:</bold> We examined lung samples from IPF patients and controls, and from a bleomycin-induced mouse model of pulmonary fibrosis (PF). Epac1’s effects were analyzed in knock-out mice and with viral vectors. The Epac1-specific small compound inhibitor AM-001 was evaluated in vitro using lung fibroblasts from IPF patients, in vivo in bleomycin mice, and ex vivo in IPF precision cut lung slices. <bold>Results:</bold> Increased Epac1 expression was observed in IPF patient lung tissues, fibrotic fibroblasts, and bleomycin-challenged mice. Pharmacological inhibition of Epac1 with AM-001 reduced proliferation in fibroblasts and expression of pro-fibrotic markers. Epac1-specific inhibition protected against bleomycin-induced lung fibrosis, suggesting significant therapeutic potential. Global gene expression profiling indicated reduced neddylation pathway elements in Epac1-deficient fibroblasts and human-derived lung cells. The protective effects may involve inhibiting the neddylation pathway and NEDD8 activation, thus reducing the degradation of FoxO3a. <bold>Conclusions:</bold> Our findings demonstrate that Epac1 regulates fibroblast activity in pulmonary fibrosis, and that targeting Epac1 with a pharmacological inhibitor AM-001 offers a promising therapeutic approach for treating IPF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».