The Oral Tissue Transglutaminase Inhibitor Zed1227 Prevents Gluten-Induced Enteropathy In A Humanized Mouse Model Of Celiac Disease
Notice bibliographique
Résumé
Einleitung Celiac disease (CeD) is triggered by gluten peptides that escape intestinal digestion and are bound to HLA-DQ2 or -DQ8 in the small intestinal lamina propria. The CeD autoantigen tissue transglutaminase (TG2) converts certain glutamines in these peptides, which improves their binding to both HLAs, enhancing the gluten-specific T cell response, resulting in villous atrophy and intraepithelial (cytotoxic) lymphocytosis (IEL). Ziele We developed and tested ZED1227, an oral inhibitor of TG2, in a mouse model of small intestinal inflammation induced by poly-IC and in humanized transgenic CeD mice model (NOD-DQ8 mice) that develop mild features of human CeD. Methodik Mice received intraperitoneal poly-IC together with 50 or 150 mg oral ZED1227/kg vs vehicle 2 h before sacrifice. Gluten-sensitized NOD DQ8 mice fed a gluten-containing or gluten-free diet for 3 weeks received daily oral gavages of ZED1227 vs vehicle for the last week. Ergebnis ZED1227 completely blocked TG2 activity in the poly:IC model. In NOD-DQ8 mice, ZED1227 prevented gluten-induced villous atrophy, IEL, increases in CD45, CD3, CD8, CD68 and Ki67 positive cells, and decreased pro-inflammatory transcripts and serum levels of CeD specific antibodies. Schlussfolgerung 1.Oral ZED1227 effectively blocked TG2 activity in vivo and attenuated CeD in our transgenic NOD-DQ8 mouse model. 2.The NOD-DQ8 model predicted therapeutic efficacy of ZED1227 that was later demonstrated in a phase 2a clinical trial of 160 CeD patients in remission who were challenged with gluten (Schuppan et al, NEJM 2021). Publication History Article published online: 19 August 2022 © 2022. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».