Direct Measure of DNA Damage in Huntington Disease Reveals Elevated Oxidative Genotoxic Stress and Dysfunctional DNA Repair
Notice bibliographique
Résumé
Abstract DNA damage repair (DDR) pathway proteins are genetic modifiers of Huntington disease (HD) age of onset and severity. Deficient DDR in HD at the first steps of poly ADP-ribosylation makes DNA damage quantification by traditional downstream DNA damage response markers inaccurate. Repair Assisted Damage Detection (RADD) allows for an accurate direct assessment of oxidative DNA damage, a DDR pathway in which huntingtin protein directly participates. Using RADD, we show that human HD-derived cells have elevated oxidative DNA damage and assess the effect of relevant HD therapeutic targets in rescuing this phenotype. Using huntingtin protein level lowering, we define a dysfunctional role of mutant huntingtin in oxidative DDR. We show that ataxia-telangiectasia mutated (ATM) signaling is deficient and that ATM inhibition rescues elevated oxidative DNA damage in HD cells. In contrast, we show that N6-furfuryladenine (N6FFA) treatment, to increase huntingtin phosphorylation within the amino terminal N17 domain (p-N17), is not effective at restoring HD DDR but reveals dysfunctional N6FFA mediated DDR signaling. We propose a model in which elevated DNA damage arises from both aberrant mutant huntingtin involvement in oxidative DDR and the impairment of oxidative DDR pathways, such as ATM kinase activity, N6FFA processing, and poly ADP-ribose signaling in HD. This highlights the importance of using direct measures of DNA damage such as RADD, rather than measures of a DNA damage response pathway.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».