Covalent: Interpretable and Discriminative Collective Variables Reveal Ligand-Dependent Switching in Human Cellular Retinol-Binding Protein 2
Notice bibliographique
Résumé
Identifying collective variables (CVs) that are both discriminative and interpretable remains a central challenge for enhanced sampling and mechanistic analysis of biomolecular systems. We present Covalent ( Collective variables learnt by a computer ), a supervised machine learning-based CV discovery pipeline that combines a filter-wrapper-substitution feature funnel with an improved, Riemannian-optimized variant of harmonic linear discriminant analysis (GDHLDA) and a post hoc subspace rotation to concentrate pairwise transition information. Applied to unbiased molecular dynamics (MD) trajectories of human cellular retinol-binding protein II (CRBP2) in apo, retinol-bound, and 2-lauroylglycerol (2-LaG)-bound states, Covalent yields linear CVs with clear mechanistic interpretations and better class separability than principal component analysis. The learned CVs highlight gating switches that involve portal loop motion with ligand-induced “locking” of Ser76 and coordinated rearrangements around the cavity (Lys40, Phe57) with reduced Tyr60 flexibility upon binding and indicate a 3–4% decrease in internal void volume consistent with tighter β-barrel packing. Covalent also resolves ligand-specific interaction-state switching: Asp113 toggles mutually exclusive salt bridges with Lys114/Lys132, with 2-LaG strongly biasing the Asp113-Lys114 contact; Glu72 exhibits ligand-dependent hydrogen bonding with Thr60/Gln97. Importantly, when used in well-tempered metadynamics simulations initiated from the apo state, the CVs generate a single dominant free energy basin, with no minima corresponding to the holo conformations, supporting that the holo states are not preorganized in the apo protein but require ligand-induced stabilization. Collectively, these results establish Covalent as a practical route to physically transparent CVs that bridge MD data and mechanism and are readily portable to other problems beyond CRBP2.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».