Complement-independent pathogenic influences of anti-HMGCR + and anti-SRP + immune-mediated necrotizing myopathy autoantibodies on engineered muscle function
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) is a subgroup of idiopathic inflammatory myopathies associated with anti-signal recognition particle (SRP) or anti-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) autoantibodies. The direct pathogenic effects of IMNM patient autoantibodies on skeletal muscle contractile force, independent of the downstream activation of the complement pathway, remain understudied. METHODS: (n = 7) autoantibodies and delivered in complement inactivated media for 4 days. hMMT function was then evaluated by quantifying the peak force and contraction kinetics in response to electrical field stimulation, followed by histological analysis of muscle cell gross morphology and sarcomere structure. To determine whether IgG from IMNM patients can enter muscle cells, 2-D myotube cultures were treated with donor total IgG delivered in complement replete media for 36 h, and then analyzed using immunostaining and confocal microscopy. RESULTS: Exposure to total IgGs isolated from a subset of IMNM patients induced a decline in hMMT twitch and tetanus contractile force and were associated with sarcomere fragility and slowed muscle cell contraction and relaxation rates. Pathogenic influences on hMMT force generation were observed at a greater frequency in response to total IgGs isolated from IMNM patients with anti-HMGCR + autoantibodies. Substantial intracellular human IgG staining was observed in conditions where myotubes were treated with total IgGs from IMNM patients. CONCLUSIONS: This study demonstrates that total IgGs isolated from IMNM patients have the aberrant capacity to enter muscle cells in the absence of complement. Further, a subset of patient IgGs exert direct pathogenic influences on engineered muscle contractile function that are independent of the complement system. Together, these findings have important implications for the advancement of IMNM precision medicine therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».