Expanding SNX14-Associated Movement Disorders in a Genotype–Phenotype Spectrum
Notice bibliographique
Résumé
Background/Purpose: SNX14 is a sorting nexin protein that is involved in vesicular tethering during autophagy and vesicular trafficking at the endoplasmic reticulum and lysosomes. Biallelic variants in SNX14 are characterized by a global neurodevelopmental delay (NDD), muscular hypotonia, seizures, progressive cerebellar atrophy with ataxia, and craniofacial dysmorphia mirroring a lysosomal storage disorder. A Snx14-deficient mouse model presented severe motor disorders with Purkinje cell degeneration due to deficits in mitochondrial axonal transport and microtubule organization with reduced spastin. The pathomechanism and phenotypic variability of SNX14 deficiency in human remains elusive. Methods: Here, we collected detailed clinical and imaging data from unreported cases and previously published reports with biallelic variants in SNX14. Results: We identified 62 patients with biallelic SNX14 variants, including 22 unreported cases from 15 unrelated families, marking the largest patient cohort since 2015 with eight new variants. The wide clinical spectrum included ataxia (98%), global NDD (100%), and skeletal abnormalities (63%). We observed significantly less craniofacial dysmorphia in patients with novel N-terminal variants. Analyses of brain MRI studies revealed cerebellar atrophy (95%), cerebral atrophy (38%), and white matter hyperintensities (13%). We present novel phenotypes with movement disorders that included spastic quadriplegia, dysconjugate gaze, and intermittent exotropia. Genotype–phenotype correlations showed tentative associations in phenotype severity with reduced protein expression and primarily spastic neurological disorders clustered in the N-terminal region. Conclusion: Novel features reveal an expansion of the genotype–phenotype spectrum in SNX14 -related movement disorders and considerable overlap with vesicular trafficking disorders linked on a molecular basis. This provides groundwork for genetic counseling and support for patients and families. Publication History Article published online: 13 November 2023 © 2023. Thieme. All rights reserved. Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».