Transcriptome analyses of human corneal endothelial cell lines derived from patients with Fuchs endothelial corneal dystrophy
Notice bibliographique
Résumé
Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy (FECD) is an age-related disorder that affects about 4% of the population over the age of 40 years and is genetically associated with CTG repeat expansion in Transcription factor-4 (TCF4) gene. Although both genetic variants as well as environmental exposures like ultraviolent-A light (UVA) have been reported to cause FECD, there are no pharmacological treatments due to the lack of understanding of disease pathogenesis. To characterize the corneal endothelial (CE) cells in FECD individuals with or without CTG repeat expansions in TCF4, we performed RNA-sequencing (RNAseq) of three normal CE cell lines and seven FECD cell lines, including 3 generated from donors with TCF4 repeat expansions (FECD-R) and 4 from non-expanded donors (FECD-NR). Analysis of transcriptomic profiles in all 7 FECD cell lines compared to normal, revealed 214 differentially expressed genes or DEGs with 193 upregulated and 21 downregulated genes. Ingenuity Pathway Analysis (IPA) detected hepatic fibrosis and endothelial-mesenchymal transition pathways as top canonical pathways, which is consistent with extracellular matrix (ECM) deposition in the form of guttae seen in FECD. We identified and further validated transcriptional regulator genes like MAFB, TFAP2B, and POU6F2 to be differentially downregulated in FECD. Furthermore, 48 common DEGs were detected in both FECD-R and FECD-NR, and their upstream regulators included β-estradiol, TGF-β1, Aryl hydrocarbon receptor (AHR), and transcription regulators like CEBPA, CEBPB and SMARCA4. There were 29 genes identified to be differentially regulated only in FECD-R, compared to normal cells. In addition, other canonical pathways like tryptophan and melatonin degradation, Wnt signaling, AHR signaling, mitochondrial dysfunction, and estrogen receptor signaling were also highly enriched in FECD. Our findings support the previously proposed underlying mechanisms of disease progression, including role of transcriptional regulation of endothelial cells, mitochondrial dysfunction, Wnt- and estrogen receptor signaling, as well as the phenotypic clinical FECD hallmark of ECM deposits. Further investigation focusing on differentially expressed genes related to these pathways may be beneficial for elucidating disease-causing mechanisms and developing novel therapies for FECD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».