Cell-type aware transcriptome-wide association study of mammographic density phenotypes
Notice bibliographique
Résumé
Background: Mammographic density (MD) phenotypes are highly heritable and strongly associated with breast cancer risk. Genetic variants identified by genome-wide association studies (GWAS) explain only a small fraction of the heritability, and the responsible genes remain largely unknown. Transcriptome-wide association studies (TWAS) can improve power and identify genes associated with MD through their genetically regulated gene expression (GReX) levels. However, cell-type heterogeneity in bulk tissue samples can obscure disease associations. Here, we conduct TWAS of MD phenotypes using standard approaches and a new cell-type-aware framework. Methods: The study population included 24,158 women of European ancestry who underwent screening with Hologic (n=20,282) or GE (n=3,876) digital mammography and participated in Kaiser's Research Program on Genes Environment and Health. Dense area (DA), nondense area (NDA), and percent density (PD) were measured centrally using Cumulus6. Tissue-level gene expression was estimated using standard elastic-net models. Cell-type-specific expression in mammary epithelial, fibroblast, and adipocyte cells were estimated using MiXcan2. Linear regression was used to assess associations of GReX levels with MD phenotypes, adjusted for age at mammography, BMI, and other covariates. Statistical significance was determined by controlling the false-discovery rate at 0.05. Results: expression in mammary tissue was significantly associated with decreased NDA and increased PD, and also with increased breast cancer risk in independent study populations. In comparison, standard TWAS methods identified only 8 MD genes at 7 loci that all were identified by MiXcan2. Additionally, we identified candidate genes for MD phenotypes at 10 known GWAS loci. Conclusion: This TWAS identified novel genes for MD phenotypes and breast cancer risk, and prioritized genes at known GWAS loci that are likely to be causally associated through their expression levels in mammary epithelial, fibroblast, or adipocyte cells. Disentangling the distinct effects of gene expression in different mammary cell types through cell-type-aware analysis can yield new gene discoveries and insights into the biological basis of dense vs. nondense breast tissue.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».