Deleterious variants in the autophagy-related gene RB1CC1/FIP200 impair immunity to SARS-CoV-2
Notice bibliographique
Résumé
The clinical outcome of SARS-CoV-2 infection spans from asymptomatic viral elimination to lethal COVID-19 pneumonia, which is due to type I interferon (IFN) deficiency in at least 15–20% of cases. We report two unrelated male patients with critical COVID-19 who are heterozygous for rare deleterious variants in RB1CC1, encoding the autophagy-related FIP200 protein. Airway epithelial cells genetically deprived of FIP200 or cell lines expressing the RB1CC1/FIP200 patient variants exhibit elevated SARS-CoV-2 replication and impaired autophagic flux. The antiviral function of FIP200 is independent of canonical autophagy and type I IFN, but involves the selective autophagy receptor NDP52. We identify a non-canonical function of FIP200 in a novel lysosomal degradation pathway, in which SARS-CoV-2 virions are targeted to single-membrane compartments for degradation of viral RNA in LC3B-positive acidified vesicles. This pathway is impaired in FIP200-deficient cells and in cells expressing FIP200 patient haplotypes. Collectively, we describe a cell-autonomous anti-SARS-CoV-2 restriction pathway, dependent on FIP200 and NDP52, and independent of canonical autophagy and type I IFN, which can underlie critical COVID-19 pneumonia. The variability in clinical outcomes of SARS-CoV-2 infection is partly due to deficiencies in production or response to type I interferons (IFN). Here, the authors describe a FIP200-dependent lysosomal degradation pathway, independent of canonical autophagy and type I IFN, that restricts SARS-CoV-2 replication, offering insights into critical COVID-19 pneumonia mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».