The T385M STAT1 gain-of-function mutation confers the most severe disease outcomes
Notice bibliographique
Résumé
Background Gain-of-function (GOF) mutations in STAT1 cause a combined immunodeficiency characterized by chronic mucocutaneous candidiasis (CMC), recurrent infections, and autoimmunity. Mutations in the DNA-binding domain (DBD) have previously been associated with poor outcomes, but the contributions of specific variants to clinical phenotype remain unexplored. Methods We performed a systematic literature review to identify patients with confirmed STAT1 GOF mutations, integrating new cases with a previously reported international cohort. Clinical and genetic data were analyzed at both domain and mutation level to define genotype-phenotype correlations. Results A total of 533 unique patients from 36 countries were identified, harboring 135 distinct mutations. As previously reported, DBD mutations were associated with increased risk of systemic infections, bronchiectasis, autoimmunity, and reduced survival. However, mutation-level stratification revealed that the T385M variant accounted for much of this effect. Compared with both other DBD mutations and mutations elsewhere in STAT1 , T385M conferred significantly higher rates of infection, bronchiectasis, autoimmunity, and premature death (p < 0.001). Conversely, certain coiled-coil (CC) domain mutations, such as R274Q, were associated with milder disease and improved survival. Conclusion Our findings demonstrate that the adverse prognosis previously ascribed to DBD mutations in STAT1 GOF is predominantly driven by the T385M variant. Mutation-specific, rather than domain-level, stratification is therefore essential for accurate risk assessment and clinical management. In particular, patients predicted to have severe disease, such as those with the T385M mutation should be considered early for curative interventional therapies such as stem cell transplant or gene therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».