Dissecting Genetic and Environmental Determinants of Plasma Molecular Signatures and Their Link to Type 2 Diabetes Risk
Notice bibliographique
Résumé
Background: Type 2 diabetes (T2D) is a heterogeneous disease shaped by both genetic, environmental, cultural, and socioeconomic factors, with well-documented disparities in incidence across populations. The molecular pathways underlying these disparities, however, remain poorly understood. Plasma metabolites and proteins integrate both genetic and environmental influences on type 2 diabetes (T2D) risk, providing insight into disease mechanisms. We aimed to quantify the variance in these molecular profiles explained by environmental and genetic ancestry domains and to apply causal inference approaches to identify environmentally and genetic ancestry influenced pathways contributing to T2D risk. Methods: We analyzed plasma proteomic and metabolomic profiles from 3,360 MESA participants (51.6% female), and in 1,333 participants from the Women's Health Initiative. To characterize the sources of variance in plasma proteomic and metabolomic profiles, we performed variance decomposition partitioning into four domains: biological (age, sex, BMI), genetic ancestry (principal components), lifestyle (smoking, alcohol intake, diet), and social determinants (self-reported race and ethnicity, income, education). To assess causal pathways towards T2D risk, we applied two-sample Mendelian Randomization to disentangle environmental and genetic contributors to T2D risk. Results: The largest share of variance in proteomic and metabolomic profiles was explained by biological and lifestyle factors, while race and ethnicity and genetic ancestry accounted for smaller but non-redundant contributions. Genetic ancestry was primarily associated with lipid and apolipoprotein variation, whereas race and ethnicity and socioeconomic factors were associated with immune and inflammatory signatures. Environmentally influenced metabolites (e.g., diacylglycerols, phosphatidylethanolamines, lysophosphatidylcholines) and vascular-inflammatory proteins were consistently linked to higher T2D risk, while genetic ancestry influenced triglycerides and IGFBP3 reflected inherited risk pathways. Mediation analyses showed that selected lipids and proteins (e.g., IGFBP2, HGF, SSC4D) explained 10-25% of racial/ethnic disparities in T2D. Mendelian randomization identified causal roles for seven lipid species and IGFBP3 in T2D risk. Conclusions: Our results reveal both genetic and non-genetic sources of variation in proteomic and metabolomic profiles, uncovering environmental and genetic pathways contributing to T2D risk. These findings advance precision medicine by identifying modifiable molecular mediators of disparities and potential causal targets for prevention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».