Biodegradable lipid nanoparticles for genome editing in the brain via intrathecal administration
Notice bibliographique
Résumé
Messenger RNA (mRNA)-based nonviral delivery of gene editors offers transformative potential for therapeutic genome editing in neurological diseases, but efficient and safe delivery to the brain remains a formidable challenge due to the restrictive blood–brain barrier. Intrathecal administration provides a clinically validated route to bypass this barrier, yet the design principles for biodegradable lipid nanoparticles (LNPs) optimized for central nervous system (CNS) delivery remain poorly defined. Here, we synthesized a 200-member combinatorial library of structurally diverse, biodegradable ionizable lipids using the Passerini three-component reaction. High-throughput in vivo screening identified P3B, a lead lipid incorporating degradable linkages and optimized ionizable head groups, which enables potent and well-tolerated intrathecal mRNA delivery. In Ai9 reporter mice, P3B-LNPs encapsulating Cas9 mRNA/sgRNA induced robust and widespread tdTomato expression in neurons and astrocytes across multiple brain regions, achieving substantially higher editing efficiency than the clinical benchmark DLin-MC3-DMA (MC3). In LumA reporter mice, P3B-LNPs mediated efficient adenine base editing, restoring luciferase expression throughout the brain with 14.8% on-target correction and minimal off-target activity. Compared with MC3, P3B-LNPs exhibited enhanced tolerability, with attenuated inflammatory responses and a safety profile supportive of repeated dosing. These findings establish P3B-LNPs as a potent, safe, and biodegradable platform for genome editing in the brain and underscore the power of combinatorial lipid chemistry and high-throughput in vivo screening to accelerate the development of next-generation LNPs for CNS-targeted mRNA therapeutics.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».