Biodegradable lipid nanoparticles for genome editing in the brain via intrathecal administration
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Messenger RNA (mRNA)-based nonviral delivery of gene editors offers transformative potential for therapeutic genome editing in neurological diseases, but efficient and safe delivery to the brain remains a formidable challenge due to the restrictive blood–brain barrier. Intrathecal administration provides a clinically validated route to bypass this barrier, yet the design principles for biodegradable lipid nanoparticles (LNPs) optimized for central nervous system (CNS) delivery remain poorly defined. Here, we synthesized a 200-member combinatorial library of structurally diverse, biodegradable ionizable lipids using the Passerini three-component reaction. High-throughput in vivo screening identified P3B, a lead lipid incorporating degradable linkages and optimized ionizable head groups, which enables potent and well-tolerated intrathecal mRNA delivery. In Ai9 reporter mice, P3B-LNPs encapsulating Cas9 mRNA/sgRNA induced robust and widespread tdTomato expression in neurons and astrocytes across multiple brain regions, achieving substantially higher editing efficiency than the clinical benchmark DLin-MC3-DMA (MC3). In LumA reporter mice, P3B-LNPs mediated efficient adenine base editing, restoring luciferase expression throughout the brain with 14.8% on-target correction and minimal off-target activity. Compared with MC3, P3B-LNPs exhibited enhanced tolerability, with attenuated inflammatory responses and a safety profile supportive of repeated dosing. These findings establish P3B-LNPs as a potent, safe, and biodegradable platform for genome editing in the brain and underscore the power of combinatorial lipid chemistry and high-throughput in vivo screening to accelerate the development of next-generation LNPs for CNS-targeted mRNA therapeutics.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle