Hypothesis-driven approach to developmental toxicity assessment: Using mechanistic information to inform testing
Notice bibliographique
Résumé
Developmental toxicity assessment relies on standardized guideline protocols in which animals (usually rats and/or rabbits) are exposed to the test(s) agent(s) and pregnancy outcomes are assessed at an organismal level. Increasing information about mechanisms of toxicity now allows improved selection of in vivo and in vitro models for assessing developmental toxicity and prediction of developmental outcome by investigating the mode of action (MoA) of the test agent, allowing for a more flexible resource-efficient approach. Read-across, already widely used for chemical assessment, relies on a combination of cheminformatics to select suitable analogs and any of a variety of methods to prove biological similarity and/or a common metabolic pathway. Some of these methods include high-throughput test batteries (e.g., ToxCast) and transcriptomics linked to large databases of gene expression profiles. These can be used to both generate and test hypotheses about MoA of novel compounds. Increasing availability of induced pluripotent stem cells provides greater range of biological models that closely mimic the human biology relevant for addressing a specific hypothesis. Examples are given of how (1) understanding mode of action can be used to identify activity cliffs in a series of analogous chemicals, (2) the use of metabolism data in an example demonstrating that closely related analogs do not all have to be tested in developmental toxicity protocols, and (3) how analysis of gene expression can be used to identify divergent pharmacology in similar chemicals. It is possible using the approaches described to design more flexible, hypothesis-driven approaches to assess developmental toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,017 | 0,026 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,003 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,004 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».