High-throughput screening identifies the activity of histone deacetylase inhibitors in patient-derived models of soft tissue sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Background Undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) is a rare and aggressive soft tissue sarcoma with limited treatment options and a poor prognosis. As a complex karyotype tumor, UPS lacks recurrent targetable mutations, and response rates to standard first-line doxorubicin therapy are low. Phenotypic drug screening offers an alternative approach to identify new therapeutic targets without requiring prior knowledge of molecular mechanisms.Methods A library of FDA-approved compounds and a custom histone deacetylase (HDAC) inhibitor library were screened using well-annotated patient-derived cell lines. Hit compounds were further characterized using apoptosis assays and in vivo xenograft studies. Biomarkers of activity were evaluated using gene expression and western blot analyses. Synergy with doxorubicin was evaluated in combination assays.Results HDAC inhibitors emerged as a promising therapeutic class, demonstrating low IC50 values across cell lines (14.8−26.89 nM), with quisinostat taken forward for further evaluation. Gene expression changes in EPAS1, FOXO1, AMOT, and FOSL1 were observed as potential biomarkers of activity. Combination assays revealed synergy between quisinostat and doxorubicin (average ZIP score: 1.02−15.65; ZIPmax: 3.98−33.71), increasing apoptotic cell death in vitro. In vivo, quisinostat alone and in combination with doxorubicin significantly reduced the tumor volume (vehicle 160.0 ± 63.2 mm3, doxorubicin 78.0 ± 35.2 mm3, quisinostat 84.3 ± 13.1 mm3, and combination 49.2 ± 10.2 mm3). Quisinostat also showed potent activity in leiomyosarcoma (LMS) cell lines (5.82−31.32 nM), which represent an additional complex karyotype soft tissue sarcoma.Conclusions Quisinostat demonstrated strong preclinical activity and synergy with standard-of-care doxorubicin in models of UPS and LMS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».