Connecting proteomics and genomics to identify causal biomarkers specific for aortic valve stenosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction Aortic valve stenosis (AS) is a progressive disease characterized by the calcification and narrowing of the aortic valve, leading to significant morbidity and mortality. Early detection and risk stratification remain a major clinical challenge. Identifying specific biomarkers could significantly improve risk prediction and disease management. Objective This study aims to (1) identify novel plasma protein biomarkers for incident AS, (2) establish causal relationships using genetic approaches, and (3) prioritize biomarkers specific to the aortic valve tissue. Methods We assessed the association between 2,923 unique plasma proteins measured using the Olink Explore assay and AS incidence in 52,632 UK Biobank participants with 487 incident AS cases over a median follow-up of 13 years. Multivariable Cox proportional hazards models were used to evaluate associations adjusted for cardiovascular risk factors. A stratified analysis was performed to investigate the association in men and women separately. For causal inference, we used protein quantitative trait loci (pQTL) Mendelian Randomization (MR). We then verified the aortic valve specificity of the proteins using our transcriptomic dataset of 500 human aortic valves. Using expression QTL (eQTL)-based MR, we evaluated the causal role of gene expression in AS and performed colocalization analyses. Results Our fully adjusted model identified 55 proteins significantly associated with AS incidence, with GDF15 showing the strongest association (HR=1.93 per SD, 95% CI: 1.67–2.23, P value = 3.3E-19). In sex-stratified analyses, 10 proteins showed a significant association with AS incidence in women, including 5 more strongly associated in women (CD38, CD80, IGFBPL1, NFASC, SERPINA9, P interaction <0.05), whereas 16 proteins were identified in men including 1 protein (REG1A) with a significantly stronger association in men. pQTL-MR suggested a potential causal role for 4 proteins (PCSK9, CHI3L1, NFASC, PRSS8). Transcriptomic integration confirmed high aortic valve expression for 11 candidates, with three genes demonstrating significant associations in aortic valve eQTL MR analyses, including LTBP2, for which the pQTL and eQTL colocalized. Conclusion The integration of proteomics and genomics allowed the identification of potential biomarkers and drug targets for AS, showing evidence of causality and tissue-specific expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».