Humanization of Drug Metabolism in the <i>Plasmodium berghei</i> Mouse Model for Antimalarial Drug Discovery
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Resistance to artemisinin-based combination therapies (ACTs) is steadily increasing in malaria-endemic countries, and new medicines to treat this disease are urgently needed. Drug discovery efforts are hindered by species differences in drug metabolism as new chemical entities must survive metabolism by diverse enzymes across multiple species, enabling cures in preclinical disease models before progression to the clinic. Here, we show how the use of a mouse line extensively genetically humanized for enzymes of the cytochrome P450 superfamily and their transcriptional regulators, the “8HUM” line, can circumvent this issue and improve the translational accuracy of data generated. Engraftment of human erythrocytes into 8HUM/Rag2 –/–, an immunocompromised version of the 8HUM line lacking mature T and B cells, was insufficient to permit infection with Plasmodium falciparum, and depletion of natural killer cells by antibody treatment did not alter this outcome. However, infection of 8HUM with Plasmodium berghei permitted assessment of drug efficacy against this Plasmodium species. Approved antimalarials were generally more metabolically stable in 8HUM than in wild-type mice. Major species differences between humans and mice in routes of metabolic elimination for quinine derivatives were removed with 8HUM. Therefore, the 8HUM P. berghei model described here will be of value early in the critical path for antimalarial drug discovery, improving alignment of drug metabolism with the clinical situation while bypassing mouse-specific issues of metabolism to facilitate proof-of-concept in vivo demonstration of efficacy, a key requirement for validation of new drug targets and chemical series.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».